今年2月份，诺诚健华旗下BTK抑制剂奥布替尼的海外授权遭渤健退回后，给国产创新药“出海”再度蒙上了一层阴影。

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从去年以来，包括信达生物、君实生物、和黄医药等在内企业的创新药在海外申请上市时也接连遇挫。为了追求更大的市场回报，同时摆脱国内市场竞争内卷局面，国产创新药“出海”成为了一条必经之路，但过程不易，具体难在哪？

出海难在哪

对于国产创新药企而言，如果将药品授权海外开发，仅仅是很初级的“出海”，更高级别的“出海”，则是药物在全球开展多中心临床试验，从而在海外实现上市，但这一路径，需要解决的难题并不少。

近日，在第七届中国医药创新与投资大会上，百济神州副总裁、转化研究及转化医学负责人沈志荣表示，在全球开展多中心临床试验，从临床试验方案的设计到执行，都会面临不同的挑战，具体在临床方案设计上，各个国家或者地区对于标准的治疗方案有所区别，对于需要入组多少受试者要求也不一，如何适应不同地区的要求，难度很大。另外，在临床方案执行上，需要有一个高效的团队去配合落地，如何建立高效团队，也并不容易。

贝达药业资深副总裁兼首席运营官万江列举了该公司在全球开展的多中心临床试验曾遇到的障碍之一，就是受试者的随访不易。“当时美国FDA要求我们的临床试验，至少有一半的受试者来自于欧美，在美国要寻找到合适的受试者并不容易，另外受试者并不好管理，很容易出现失访情况，一旦失访的话，又会对研究数据造成很大影响。”

沈志荣表示，随着越来越多的生物科技企业出海，“出海”又面临新的挑战，即产品在创新上，要更加走差异化竞争路线。“你怎么在临床上展现你的差异化，是更安全，还是更有效，或者是能够解决别人解决不了的临床需求？这都需要一些新的技能，这又对临床研发能力提出了更高要求。”

美国是全球全球创新药最大的销售市场，在这里，药品可以卖出可以很高的价格，由此吸引了诸多创新药试图去上市，但目前美国新药审批标准有从严趋势。

在业内看来，2022年中国多家头部创新药企业的肿瘤药物“出海”遇挫，与FDA在2021年提出的Project Optimus计划和Project Diversities指南有很大关系。

朗来科技CEO、FDA定量药理审评室原主任王亚宁表示，Project Optimus计划要求企业优化临床试验所选剂量。过去肿瘤药在临床一期“爬坡”到最高剂量，然后再进行单臂临床试验（只有一个治疗组，没有对照组），申请附条件上市或在美国加速上市的日子一去不复返了。更多的剂量探索和剂量优化导致企业需要开展更大的试验，而获得批准的时间也将更长。Project Diversities指南则要求药企的临床试验尽可能地纳入更多人种，这也需要做更多的试验。总体而言，整个临床研究成本也增加了。

王亚宁认为，FDA要彻底改变以前的做法，癌症领域在走向一个更高、更严的标准，这对于癌症领域的创新药企业冲击很大，对于投资人的冲击也很大。“他们已经习惯了低标准快速上市的方式，但未来需要适应这种新形势。”

如何突围

创新药“出海”跟不“出海”，区别会有多大？

以百济神州的BTK抑制剂百悦泽为例，该药于2019年11月在美国获加速批准用于治疗既往接受过至少一项疗法的成年套细胞淋巴瘤患者，成为了首个在美国上市的中国本土创新药。

截至目前，百悦泽已在美国、中国、欧盟、英国、加拿大、澳大利亚和其他国际市场获批上市。2022年，百悦泽的全球销售额总计5.65亿美元，这主要是海外市场销售额所贡献，其中美国市场的销售额就达到3.90亿美元。反观在中国市场，百悦泽在中国的销售额为1.5亿美元，还不及美国市场销售额一半。

对于创新药企业而言，“出海”是一道必选题。

“现在国内创新药企业坚决不走国际化会是什么样？我觉得好像不太可能，因为我们国家药监部门已经变成了ICH（国际人用药品注册技术协调会）的监管成员之一，企业如果要想递交一份新药临床研究申请的话，不使用CTD格式（国际公认的文件编写格式），很难被通过，实际上大家都不可避免要进行国际化尝试。”在上述大会上，君实生物CEO李宁说。

君实生物自身也在试图突围国际化。

近日，君实生物（01877.HK，688180.SH）发布公告称，与康联达生技成立合资公司Excellmab在东南亚9个国家合作开发和商业化PD-1药物特瑞普利单抗。

李宁接受第一财经记者采访时表示，自中国监管机构加入ICH后，整个药品监管体系在加速国际化进程。“如果是在ICH的指导原则下开展的临床，我们认为数据在东南亚国家被认可的程度会比较高，毕竟也没有人种差异，我们还是很有信心的。”

另外，不同于此前在北美等地区的合作采取权益许可模式，此次君实生物选择以成立合资公司的形式来布局东南亚市场，这是一次全新的尝试。

对此，李宁表示，除了特瑞普利单抗，合资公司还拥有另外四款在研产品的商业化优先谈判权。“这对于公司创新药在东南亚商业化奠定基础，我们的一些产品线能够直接放到合资公司里，每个产品也不用单独再去谈权益，这种合作模式更有灵活性。”

在李宁看来，一款药物能否要“出海”，第一要看能否解决当地未满足的临床需求，第二要看是否原始创新。

与此同时，目前有多位药企人士亦认为，企业要“出海”的话，也需要适应海外市场的游戏规则。

“我们可以通过与国内的Biotech（生物科技企业）携手合作，负责Biotech产品的全球化布局，推动产品在国外进行临床开发、注册、上市、商业化，最终实现价值回报。不过，也需要注意的是，海外业务增长也会受到海外形势的影响，目前我们还在认真研究政策变化，根据环境的变化制定相应的战略，以此来应对海外市场挑战。”复星医药董事长兼首席执行官吴以芳近期接受第一财经记者采访时这样说。

齐鲁制药总裁李燕对第一财经记者表示，创新药企选择“出海”的话，需要充分了解国际药政法规，同时自身也要有足够的优势和竞争力，而药物是否要开展国际多中心临床，则根据产品定位及药政法规的要求来定。